Este artículo es una extensión de una serie anterior y ahora está disponible como antología en el libro, «Inmunidad Natural y Covid-19: Qué es y cómo puede salvarte la vida». Aquí presentamos la primera parte de una pequeña serie sobre defensinas, pequeñas moléculas que ayudan a protegernos de enfermedades infecciosas.
Una de las capas de defensa más importantes de nuestro cuerpo contra el SARS-CoV-2 se encuentra en nuestro sistema inmunitario innato. El sistema inmunitario innato protege nuestro cuerpo de microbios, virus, bacterias y parásitos que no hemos encontrado antes. Si bien gran parte del interés público y la conciencia de la inmunidad humana se centran en la inmunidad adaptativa o adquirida, la inmunidad innata o natural explica por qué la mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2 desarrollan pocos síntomas, si es que presentan alguno.
Ahora, una familia de moléculas llamadas defensinas son las últimas en participar en nuestra defensa natural contra el SARS-CoV-2.
Introducción a la defensa
Las defensinas son una antigua familia de proteínas que se remontan a nuestra historia evolutiva y están activas en la mayoría de los organismos multicelulares. En los humanos, se encuentran en todo el cuerpo y se clasifican como defensinas alfa o defensinas beta según su estructura. Las defensas alfa se clasifican en péptidos de neutrófilos humanos (HNP) o defensas humanas (HD). Hay cuatro formas de péptidos de neutrófilos humanos (HNP 1-4) y dos formas de defensa humana (HD 5-6). Los HNP 1-4 son producidos por neutrófilos en la circulación, mientras que HD 5-6 es producido por células de Paneth. Las células de Paneth son células epiteliales especializadas que recubren la superficie del intestino delgado.
También se han detectado varios genes de beta-defensina en el genoma humano, sin embargo, solo tres se han clasificado a nivel funcional. Estos son compuestos beta humanos 1-3 (HBD 1-3) y son producidos por células epiteliales en múltiples órganos.
Las defensinas son péptidos antimicrobianos que se sabe que protegen contra bacterias, hongos y virus. Mientras que algunas defensinas matan directamente a los microbios invasores, otras son expertas en reconocer y matar las células infectadas antes de que la infección se propague a las células sanas.
Ahora, investigaciones recientes han demostrado que ciertos compuestos de autodefensa pueden desempeñar un papel en la supresión de la infección por SARS-CoV-2.
¿Cómo funciona Defensins?
Las defensinas evitan la infección microbiana a través de una variedad de mecanismos. Sin embargo, el mecanismo más común es la ruptura de la membrana. La defensina puede matar células insertándose en la membrana celular para hacer agujeros en la membrana. Esto hace que el contenido de la célula se filtre, lo que conduce a la muerte celular.
Una de las características más fuertes de las defensinas es que son la cara de Janus: un lado de ellas está cargado positivamente mientras que el otro lado está cargado negativamente. Esto los convierte en moléculas anfipáticas y les permite interactuar positivamente con cualquier carga de membrana para causar la ruptura de la membrana y la muerte celular.
La pregunta que queda es: ¿Alguno de los compuestos de autodefensa tiene un efecto similar sobre el SARS-CoV-2? Investigaciones recientes indican que sí.
Las defensinas previenen la infección por SARS-CoV-2
Para investigar esta cuestión, Chuan et al. Comenzó con la inducción de la proteína de pico SARS-CoV-2 en células fluorescentes.
Para probar si la defensina podría suprimir la infección, Schwann et al. Las células de proteína fluorescente se trataron con defensina durante 1 h. Luego insertaron las células AP en células que contenían el receptor ACE2. Normalmente, cuando el SARS-CoV-2 infecta una célula, su proteína de púas se unirá al receptor ACE2 para ingresar a la célula y transferir su ARN viral. Los investigadores pueden medir el número de células ACE2 infectadas, si se les ha transferido una sustancia fluorescente.
Sorprendentemente, encontraron que cuatro de las alfa defensinas mostraron una actividad significativa contra el SARS-CoV-2. Estos fueron: HNP-1, HNP-2, HNP-3 y HD5. Los HNP 1-3 suprimieron la infección en un 50 %, mientras que HD5 suprimió la infección en un 60 %. Las cuatro defensinas fueron efectivas a concentraciones fisiológicas de cada molécula. HD6 también previno la infección por SARS-CoV-2, pero solo a una concentración mucho más alta que estaba fuera del rango fisiológico, lo que indica que puede no ser efectivo contra el SARS-CoV-2 en el cuerpo.
Cuando este experimento se repitió con proteínas de punta de las variantes alfa y gamma del SARS-CoV-2, los investigadores encontraron que los compuestos de autodefensa eran menos efectivos para suprimir la infección, lo que indica que estas variantes eran más resistentes a las defensinas.
Las defensinas evitan la entrada de virus
Posteriormente, Chuan et al. Trató de inferir si las defensas suprimen la infección por SARS-CoV-2 al evitar que el virus ingrese a la célula o al inhibir la capacidad del virus para replicarse. Para hacer esto, los investigadores primero expusieron las células ACE2 a las spp., lo que permitió que el virus ingresara a las células ACE2. Luego trataron las células ACE2 ya expuestas con defensina. Después de incubar las células durante tres días, los investigadores encontraron que las defensinas no mostraron efectos anti-SARS-CoV-2, lo que indica que los compuestos de autodefensa previnieron la infección con SARS-CoV-2 al evitar que el virus ingrese a la célula en el primer lugar. .
Entonces, ¿cómo evitan los dispositivos de autodefensa que el SARS-CoV-2 ingrese a una celda? Un estudio separado de Wang et al. En la Universidad Médica Militar de Chongqing, China puede tener la respuesta.
Wang et al., utilizó técnicas de modelado por computadora para determinar cómo la alfa defensina HD5 interactúa con los receptores SARS-CoV-2 y ACE2. A través de simulaciones computacionales, encontraron que HD5 tiene una mayor afinidad de unión por el receptor ACE2 que las proteínas SARS-CoV-2. Esto sugiere que HD5 puede evitar que el SARS-CoV-2 infecte las células al bloquear el receptor ACE2 y «ocultar» las células sanas del virus.
Este estudio marca un avance significativo en nuestra comprensión de cómo la inmunidad innata nos protege contra el SARS-CoV-2. A medida que continuamos investigando cómo las defensas previenen la infección por SARS-CoV-2, podemos descubrir nuevas vías para medicamentos y tratamientos.
Defensinas intestinales
Una de las anomalías de la infección por SARS-CoV-2 es que el revestimiento intestinal es más rico en ACE2 que los pulmones, pero el síntoma principal de la infección por SARS-CoV-2 es el tracto respiratorio. Algunos han especulado que es la eficiencia de la defensa inmunitaria innata en el intestino lo que permite que el intestino sea resistente a los efectos del SARS-CoV-2.
Uno de los elementos clave de defensa identificados en Chuan et al. Wang et al. es HD5. HD5 es abundante en el intestino y su producción es estimulada por la liberación de citoquinas.
en papel Publicado por investigadores del Instituto Pasteur, los científicos han hecho un descubrimiento interesante. Descubrieron que invadir los microbios intestinales puede activar una molécula llamada interleucina 3. Cuando se activa la interleucina-3, produce citocinas proinflamatorias que conducen a la producción de HD5.
El intestino ya tiene múltiples formas de defenderse contra la infección viral. La superficie de la mucosa dificulta que el virus se adhiera al receptor ACE2. El sistema inmunitario adaptativo también brinda un alto nivel de protección al producir anticuerpos de inmunoglobulina A (IgA) que viajan a través de la superficie de las células epiteliales intestinales para prevenir infecciones.
Ahora, estos estudios indican que el intestino alberga un sistema inmunitario innato robusto que responde al SARS-CoV-2 activando la interleucina-3 y estimulando la producción de HD5. Dado que HD5 tiene efectos antivirales y puede matar células infectadas, esta reacción inmunitaria innata puede explicar por qué el intestino está particularmente protegido de los efectos del SARS-CoV-2.
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