El estudio apunta a una posible diferencia en el mecanismo del reloj molecular entre las neuronas del reloj maestro y las células dependientes

Desde las diminutas moscas de la fruta hasta los humanos, todos los animales de la Tierra mantienen sus ritmos circadianos en función de su reloj biológico interno. El reloj circadiano permite que los organismos experimenten cambios rítmicos en el comportamiento y la fisiología sobre la base de un ciclo diario de 24 horas. Por ejemplo, nuestro reloj biológico le dice a nuestro cerebro que libere melatonina, una hormona que induce el sueño, por la noche.

El descubrimiento del mecanismo molecular del reloj biológico ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2017. Por lo que sabemos, ningún reloj central es responsable de nuestros ciclos diarios. En cambio, opera en una red jerárquica donde hay un ‘marcapasos maestro’ y un ‘oscilador esclavo’.

El marcapasos principal recibe varias señales de entrada del entorno, como la luz. Luego, el maestro impulsa el oscilador esclavo que regula varias salidas, como el sueño, la nutrición y el metabolismo. A pesar de las diferentes funciones de las neuronas marcapasos, se sabe que comparten mecanismos moleculares comunes y bien conservados en toda la vida. Por ejemplo, los sistemas sinápticos de bucles de retroalimentación de transcripción múltiple localizados (TTFL) compuestos por proteínas de reloj central se han estudiado profundamente en Drosophila.

Sin embargo, todavía hay mucho que necesitamos saber sobre nuestro reloj biológico. La naturaleza jerárquicamente organizada de las neuronas relojeras maestras y esclavas conduce a la creencia común de que comparten un mecanismo de acción molecular idéntico. Al mismo tiempo, los diferentes roles que desempeñan en la regulación de los ritmos del cuerpo también plantean la cuestión de si pueden actuar de acuerdo con diferentes acciones del reloj molecular.

Dirigidos por el profesor Kim Jae-kyung y Kim Eun-young, los investigadores del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) y la Universidad de Ajo utilizaron una combinación de métodos matemáticos y experimentales utilizando moscas de la fruta para responder a esta pregunta. El equipo descubrió que el reloj maestro y el reloj esclavo funcionan a través de diferentes mecanismos moleculares.

Tanto en las neuronas maestras como en las esclavas de las moscas de la fruta, una proteína relacionada con el ritmo circadiano llamada PER se produce y degrada a diferentes velocidades según la hora del día. Anteriormente, el equipo descubrió que la neurona del reloj maestro (sLN_Quintos) y neuronas dependientes del reloj (DN1_ss) tienen diferentes perfiles PER en tipo salvaje y mutante Clk mosca de la fruta. Esto sugiere que puede haber una diferencia de potencial en el mecanismo del reloj molecular entre la neurona maestra y el reloj dependiente.

Sin embargo, debido a la complejidad del mecanismo del reloj molecular, ha sido difícil determinar el origen de estas diferencias. Por lo tanto, el equipo desarrolló un modelo matemático que describe los relojes moleculares de los relojes maestro-esclavo. A continuación, se investigaron sistemáticamente todas las posibles diferencias moleculares entre las neuronas reloj maestras y esclavas mediante simulaciones por ordenador. El modelo predijo que PER se produce de manera más eficiente y luego se degrada rápidamente en el reloj maestro en comparación con las neuronas en el reloj dependiente. Esta predicción fue luego confirmada por experimentos de seguimiento usando animales.

Entonces, ¿por qué las neuronas del reloj maestro tienen propiedades moleculares tan diferentes a las de las neuronas del reloj dependientes? Para responder a esta pregunta, el equipo de investigación volvió a utilizar una combinación de experimentos y simulaciones de modelos matemáticos. Se encontró que la tasa más rápida de síntesis de PER en las neuronas del reloj maestro les permite generar ritmos sincrónicos a un alto nivel de amplitud. La generación de una percusión tan fuerte y de gran amplitud es fundamental para la entrega de señales claras a las neuronas en el reloj dependiente.

Sin embargo, ritmos tan fuertes suelen ser una desventaja a la hora de adaptarse a los cambios ambientales. Estos incluyen causas naturales, como la diferencia de horas de luz entre las estaciones de verano e invierno, e incluso condiciones artificiales más extremas, como el desfase horario que se produce después de un viaje internacional. Gracias a la propiedad característica de las neuronas del reloj maestro, pueden sufrir una dispersión de fase cuando se interrumpe el ciclo estándar de luz y oscuridad, lo que reduce significativamente el nivel de PER. Las neuronas del reloj maestro pueden adaptarse fácilmente al nuevo ciclo diurno. La flexibilidad de nuestro marcapasos maestro explica cómo podemos adaptarnos rápidamente a nuevas zonas horarias después de vuelos internacionales poco después del desfase horario.

Se espera que los resultados de este estudio tengan futuras implicaciones clínicas a la hora de tratar los distintos trastornos que afectan a nuestro ritmo circadiano. El investigador principal Kim señala que «cuando el reloj circadiano pierde su fuerza y ​​flexibilidad, pueden ocurrir trastornos del sueño del ritmo circadiano. Dado que este estudio identifica el mecanismo molecular que genera la fuerza y ​​la flexibilidad del reloj circadiano, podría facilitar la identificación de la causa y el tratamiento estrategia para los trastornos del sueño del ritmo circadiano».