Modelos celulares basados ​​en células humanas reprogramadas pueden promover el desarrollo de terapias efectivas

Los estudios de enfermedades que afectan al cerebro humano suelen basarse en modelos animales que no pueden reproducir la complejidad de las neuropatías humanas. Por lo tanto, estas metodologías a menudo fallan cuando se aplican en un entorno clínico con pacientes. En este contexto, los resultados de las técnicas de reprogramación celular para generar cultivos de neuronas humanas a partir de células de la piel han revolucionado el estudio y desarrollo de terapias innovadoras en las neurociencias.

Un estudio publicado en la revista Informes de células madre revela que esta metodología de reprogramación celular permite la creación de redes neuronales que reproducen propiedades únicas de las células humanas; diferentes de los obtenidos a partir de células de roedores; Con una dinámica temporal que recuerda a la evolución del cerebro humano. Por tanto, los modelos celulares basados ​​en células humanas reprogramadas pueden promover el desarrollo de nuevas terapias eficaces en la lucha contra las neuropatías y, al mismo tiempo, reducir el uso de animales de laboratorio.

El estudio está liderado por el investigador Daniel Tornero Prieto, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, el Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UBNeuro) y el IDIBAPS. En el estudio también han participado los investigadores Jordi Soriano Fradera y Estefanía Estévez-Priego, de la Facultad de Física y el Instituto de Sistemas Complejos de la UB (UBICS) y Zaal Kokia, de la Universidad de Lund (Suecia), entre otros.

Reprogramación celular para superar las limitaciones de los modelos animales

Aunque gran parte de nuestro genoma se comparte con la mayoría de los mamíferos, «existen diferencias significativas entre nuestras células y las de otras especies, como los roedores, que se utilizan como modelos animales para la mayoría de las enfermedades», señala Daniel Tornero, MD, del Departamento de Biomedicina. en la Universidad de Buffalo. “En particular -añade- hay diferencias muy grandes en el cerebro, sobre todo en términos de organización y conectividad. Esto hace que nuestras capacidades cognitivas sean muy diferentes y también explica por qué los defectos que dan lugar a enfermedades que afectan al cerebro de estos animales no se reproducen. del mismo modo en el cerebro de estos animales.

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Las limitaciones de los estudios en modelos animales pueden superarse con una técnica de reprogramación celular, basada en la inducción de células madre pluripotentes humanas (hiPSC), desarrollada por Shinya Yamanaka en 2007. Se trata de una metodología que puede generar cultivos de cualquier tipo celular a partir de las células de un adulto – ; Relativamente simple, efectivo y sin consideraciones éticas relevantes-; Con gran potencial de aplicación clínica en terapia celular y medicina regenerativa.

Como parte del estudio, el equipo aplicó la técnica de registros del nivel de calcio intracelular para comparar las propiedades de los cultivos neuronales generados por la técnica de reprogramación celular a partir de células humanas con los obtenidos a partir de cerebros de roedores y humanos. Esta técnica proporciona una medida indirecta de la actividad neuronal: durante un impulso nervioso, que se transmite de una neurona a otra, los niveles de calcio aumentan de forma característica y pueden ser registrados por sensores de calcio intracelulares.

Este sistema de estudio permite el seguimiento de alta resolución de la actividad neuronal de forma dinámica a lo largo de la vida de un cultivo. La estrategia experimental se complementa con el uso de placas especiales que permiten rastrear un mismo grupo de células mediante marcadores incrustados en la superficie del cultivo, técnica que reduce variables y genera resultados más confiables y valiosos para el estudio de redes neuronales.

Diferencias entre diferentes circuitos neuronales

Por primera vez, el equipo pudo estudiar y caracterizar las características de los diferentes circuitos neuronales generados, estructuras biológicas que a primera vista podrían parecer idénticas.

Los resultados muestran que las neuronas de origen humano se comportan de forma diferente a la hora de generar circuitos neuronales desde un punto de vista funcional. Estas propiedades pueden explicar en parte los problemas asociados con los modelos animales utilizados para estudiar enfermedades del cerebro humano.

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«En primer lugar, lo que más nos llama la atención es la escala de tiempo que determina la formación y maduración de una red neuronal. Los cultivos derivados de células humanas muestran un comportamiento dinámico rico y progresivo, por lo que se observa claramente el proceso de maduración de la red neuronal generada». de 20 días a 45 días de cultivo”, dice.dice Daniel Tornero. “Durante este período, gracias a los diversos descriptores que hemos desarrollado, hemos podido analizar cómo la red neuronal se vuelve más compleja con el tiempo, a medida que las neuronas humanas se vuelven más interconectadas”, agrega el investigador.

Además, las neuronas humanas son capaces de hacer conexiones mucho más largas dentro de la cultura, una propiedad determinada por su biología, ya que el cerebro humano es mucho más grande que el de los roedores.

Sin embargo, los circuitos neuronales generados a partir de células de roedores exhiben un comportamiento monótono durante períodos de tiempo muy cortos, con pocos cambios a lo largo de su desarrollo. «


Daniel Tornero Prieto, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona

Protocolos seguros y bancos de células compatibles

Los modelos celulares basados ​​en células humanas reprogramadas están emergiendo como un paso intermedio relevante entre los estudios en animales y la aplicación clínica. La generación de estos modelos celulares para el estudio de enfermedades a partir de células humanas reprogramadas está bien establecida en estudios preclínicos − ; cultivos 2D o sistemas de órgano en chip (OoCs)-; y más recientemente, en la creación de sistemas 3D basados ​​en el uso de biomateriales, organismos orgánicos o bioimpresión.

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En medicina regenerativa, la aplicación de esta tecnología en estrategias de terapia celular presenta un gran potencial y existen numerosos ensayos clínicos sobre diversas enfermedades (diabetes tipo 1, infarto de miocardio, lesión medular, degeneración macular, enfermedad de Parkinson, etc.). Establecer protocolos seguros y fiables y establecer bancos de células compatibles con los diferentes grupos alogénicos presentes en la población son algunos de los retos más ambiciosos en este campo de estudio.

“Estos nuevos enfoques pueden ser muy valiosos para la validación de diferentes terapias preclínicas, especialmente cuando se estudian enfermedades que afectan a procesos complejos basados ​​en la organización de circuitos neuronales (enfermedades del neurodesarrollo, trastorno del espectro autista, enfermedades neurodegenerativas, etc.)”, afirma Daniel Tornero. hasta entonces)».

“Además, la reprogramación de células a partir de la inducción de células madre pluripotentes humanas permitirá crear modelos específicos de pacientes y utilizando herramientas de edición de genes (como la tecnología CRISPR/Cas9) será posible obtener células de control en células corregidas. ”, concluyó el investigador. La mutación que causa la enfermedad.

Fuente:

Referencia de la revista:

Estévez-Priego, E., y otros el. (2022) Las imágenes de calcio a largo plazo revelan un desarrollo funcional en cultivos derivados de hiPSC que son comparables a los cultivos humanos pero no a los cultivos primarios de rata. Informes de células madre. doi.org/10.1016/j.stemcr.2022.11.014.

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