La investigación identifica un grupo de células inmunitarias que crean neuronas inhibidoras para regular el cableado cerebral

Desde el ladrido de un cachorro hasta el crepitar de la lluvia en una ventana, nuestro cerebro recibe innumerables señales cada segundo. La mayoría de las veces, ignoramos las señales insignificantes (el zumbido de una mosca, el suave susurro de las hojas en el árbol) y prestamos atención a las más importantes: el sonido de la bocina de un automóvil, un golpe en la puerta. Esto nos permite funcionar, navegar y sobrevivir en el mundo que nos rodea.

La notable capacidad del cerebro para examinar este flujo continuo de información se habilita a través de una compleja red neuronal compuesta por miles de millones de abrazaderas, enlaces especializados que regulan la transmisión de señales entre y a través células. Algunas de estas conexiones bloquean la transmisión de señales y otras las aceleran: un proceso de equilibrio milisegundo por milisegundo que garantiza que nuestros cerebros funcionen con la máxima eficiencia.

Ahora, un nuevo estudio realizado por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard y del Instituto Broad del MIT y la Universidad de Harvard muestra que este delicado equilibrio entre la inhibición y la excitación se mantiene, al menos en parte, por un subconjunto altamente especializado de microglía– residente del cerebro células inmunesEs conocido por su papel en la lucha contra las infecciones y la limpieza de los desechos celulares.

La investigación se realizó en ratones y se publicó el 6 de julio en célula, revela por primera vez que este cuadro de células inmunes especializadas está configurado precisamente para detectar e interactuar exclusivamente con las sinapsis inhibitorias, las uniones que ralentizan el flujo de información de una célula a otra.

«Descubrimos que las células inmunitarias y neuronales especializadas participan en conexiones importantes durante el desarrollo temprano del cerebro y forman interacciones críticas para crear un cableado cerebral equilibrado», dijo la primera autora del estudio, Emilia Favozi, investigadora en neurobiología del Instituto Blavatnik del HMS. Investigador amplio.

«Nuestras observaciones indican que la microglía participa en una interacción compleja con, dirigiendo y esculpiendo el sistema nervioso de una manera sináptica con ciertos tipos de sinapsis», dijo el autor principal del estudio, Gordon Fishell, autor principal del estudio. Blavatnik Institute en HMS y líder de grupo en el Stanley Center for Psychiatric Research en Broad. «Esta es la primera vez que hemos demostrado que ciertos tipos de microglía son reclutados para ciertos tipos de sinapsis e interactúan de una manera muy específica».

Además, la investigación mostró que estas células interactúan con las sinapsis inhibidoras a través del contacto físico directo, una observación única en su tipo gracias a técnicas de imagen avanzadas que permitieron a los investigadores observar en tiempo real cómo las células del cerebro de los ratones interactúan con una de ellas. demás.

Los experimentos han demostrado que la comunicación se produce a través del receptor GABA en la superficie de la microglía y hace que estas células estén bien alineadas con las sinapsis inhibidoras emisoras de GABA. GABA es un neurotransmisor inhibidor importante en el cerebro y actúa como un freno en la señalización de célula a célula. La investigación mostró que GABA parece actuar como una señal para llegar aquí a un cierto subconjunto de microglia, invitando a estas células a tomar sinapsis inhibidoras que liberan GABA.

Además, los experimentos revelaron que el proceso ocurre a través de una interacción de tres pasos: movimiento, reconocimiento e ingestión. El trabajo mostró que la microglía sensible engulle las sinapsis inhibidoras de la misma manera que estas células engullen patógenos o basura celular.

Estos conocimientos podrían contener pistas importantes para nuevos tratamientos para afecciones en las que los cables neuronales del cerebro están sesgados, dijeron los investigadores. Estos defectos pueden alterar el delicado equilibrio entre la excitación y la inhibición y dar lugar a peligrosas desviaciones funcionales en percepciones sensorialesDesde una estimulación sensorial excesiva, en un extremo, hasta un estridor sensorial, en el otro extremo. Estas alteraciones sensoriales se observan a menudo en afecciones como los trastornos del espectro autista, el TDAH o la esquizofrenia.

«En un futuro no muy lejano, podríamos buscar formas de alterar o modular selectivamente el equilibrio entre las conexiones excitadoras e inhibidoras en el cerebro mediante el reclutamiento de microglías especializadas encargadas de remodelar y podar sinapsis específicas», agregó Favozi.

Especialistas y grúas de todas las profesiones

La microglía es conocida desde hace mucho tiempo por su papel en el reconocimiento y desarme de microbios y en la limpieza de desechos celulares en el sistema nervioso central. Pero una investigación reciente ha encontrado evidencia de que estas células recolectoras de basura también pueden actuar a la luz de la luna como modificadores de las conexiones cerebrales. Regulan los circuitos neuronales del cerebro al ayudar a construir conexiones neuronales y luego podarlas para eliminar las sinapsis que ya no son necesarias. Este creciente cuerpo de investigación arroja luz sobre estas células inmunes, lo que sugiere que pueden desempeñar funciones versátiles en el cableado cerebral.

Sin embargo, la forma exacta en que la microglía hace su trabajo de modular las sinapsis ha permanecido envuelta en un misterio, algo que los resultados del nuevo estudio apenas comienzan a revelar. Los resultados muestran que las microglías están especializadas para unirse e interactuar selectivamente con sinapsis inhibidoras o excitadoras, mostrando una sorprendente afinidad molecular hacia uno u otro.

Un conjunto inicial de experimentos mostró que el agotamiento de toda la microglía de las células de los ratones interrumpió las sinapsis inhibidoras y excitadoras, un hallazgo nada sorprendente que mostró que la microglía afecta a ambos tipos de sinapsis. Pero cuando los investigadores se centraron específicamente en un subconjunto de microglia con receptores GABA en su superficie, notaron que estas células buscan y se involucran exclusivamente con sinapsis inhibidoras emisoras de GABA.

En otro experimento fundamental, los investigadores eliminaron los receptores GABA de estas microglías especializadas. Cuando lo hicieron, estas células perdieron el apetito por las sinapsis inhibitorias. En comparación con la microglía con receptores GABA intactos, estas células modificadas formaron muy pocas conexiones con sinapsis inhibidoras. Al mismo tiempo, la eliminación de los receptores GABA de la microglía no tuvo ningún efecto sobre las sinapsis excitadoras, confirmando una vez más su afinidad por ciertos tipos de sinapsis.

Los ratones que carecen de receptores GABA en las células gliales tenían una gran cantidad de sinapsis inhibidoras y mostraban altos niveles de señales inhibidoras en sus neuronas. Por el contrario, la actividad de las neuronas excitadoras se mantuvo sin cambios.

Luego, utilizando una nueva técnica de imágenes llamada MERFISH, los investigadores pudieron visualizar y diferenciar los subtipos de microglía en los animales. Luego, el equipo midió, con resolución granular, cómo se diferenciaba la expresión génica en la microglía en presencia o ausencia de receptores GABA.

En un paso final, los investigadores querían determinar si la eliminación de los receptores GABA de la microglía conduciría de hecho a cambios de comportamiento en los animales. Yo hice.

Los animales jóvenes que carecían de receptores GABA en su microglía mostraban las características de una mayor respuesta inhibitoria: estaban desinteresados ​​y desconectados, corrían y saltaban menos que sus compañeros, se aventuraban fuera de su entorno inmediato con menos frecuencia y no mostraban interés en explorar el espacio circundante.

Pero sucedió algo interesante cuando estos animales maduraron hasta la edad adulta.

Cuando estaban completamente desarrollados, estos mismos ratones se volvieron cada vez más hiperactivos. Corrieron y saltaron más lejos y se aventuraron a explorar su entorno. De hecho, cuando los investigadores analizaron el tipo y la cantidad de sinapsis, notaron que había una abundancia de abrazaderas amortiguadoras En los animales jóvenes se convirtió en una deficiencia en la edad adulta. Los investigadores dijeron que este hallazgo algo ilógico insinúa un mecanismo de compensación excesiva en juego.

En conjunto, dijo Fishel, estas ideas allanaron el camino para tratamientos que podrían corregir las deficiencias subyacentes en los cables sinápticos.

«Con una mejor comprensión del alcance y la especialización de la microglía, podemos comenzar a diseñar terapias que permitan corregir el sistema nervioso cuando está desafinado».