Volver sobre la pista: Los niveles de eIF2-alfa, un regulador clave de la síntesis de proteínas, se restablecen en ratones que carecen de FMR1.
El síndrome de X frágil silencia una vía clave de respuesta al estrés en las células nerviosas, según un nuevo estudio Estancia en ratones. La activación de la vía revierte comportamientos que recuerdan a la afección, lo que sugiere posibles nuevas vías de tratamiento.
El síndrome de X frágil, la causa genética más común del autismo, surge de mutaciones que impiden la síntesis de una proteína llamada FMRP. Los ratones que carecen de FMRP producen en exceso proteínas en sus sinapsis, lo que altera la función neuronal. Parte de esto probablemente refleja la sobreproducción de los animales. Hiperactividad en la vía mTOR, que es una cascada de señalización que regula la división celular y la síntesis de proteínas.
Pero otra vía controlada por mTOR también podría contribuir a la sobreproducción de la proteína, afirma el investigador principal Arkadi JutorskiProfesor asistente de Anestesiología en la Universidad McGill en Montreal, Canadá.
Esta vía implica una proteína llamada eIF2-alfa, que controla la respuesta de la célula al estrés, como una infección viral o el agotamiento de nutrientes, por ejemplo. Tales tensiones añaden un grupo fosfato a eIF2-alfa, inactivándolo e interrumpiendo la síntesis de proteínas para que las células puedan reasignar recursos.
Esta vía protectora está suprimida en células cerebrales seleccionadas de los ratones perdidos. Boletín de Migración Forzada1, el gen que codifica FMRP, encontró el nuevo trabajo. Los ratones desactivados con FMR1 tienen niveles reducidos de eIF2-alfa fosforilado (p-eIF2-alfa) y una síntesis elevada de proteínas en las neuronas excitadoras, pero no en las neuronas inhibidoras. El análisis cerebral post mortem reveló una reducción de p-eIF2-alfa en personas con X frágil.
IEl equipo también descubrió que en ratones diseñados para expresar la mitad del nivel normal de eIF2-alfa en las neuronas excitadoras, el agotamiento de p-eIF2-alfa condujo a una mayor síntesis de la proteína y desencadenó comportamientos que recuerdan al autismo, incluidos déficits sociales y comportamientos repetitivos. La mejora de la fosforilación de eIF2-alfa en las neuronas excitadoras rescató estos rasgos.
Los resultados fueron publicados el 19 de julio. células nerviosas.
en Trabajo anterior En el mismo grupo, la pérdida de p-eIF2-alfa en las neuronas excitadoras provocó una hiperactividad de las células. Los hallazgos son consistentes con la teoría del desequilibrio de señalización del autismo, que sugiere que la condición es causada por demasiada excitación o muy poca inhibición en el cerebro.
El nuevo estudio también respalda hallazgos anteriores de que FMR1 tiene diferentes efectos en diferentes tipos de células: eliminar el gen sólo en las neuronas excitadoras es suficiente para desencadenar el ruido provocado. convulsiones – Un tipo de hipersensibilidad sensorial – en ratones.
«Creo que es importante que, aunque FMR1 se elimina en todos los tipos de células, tiene efectos distintos en diferentes células», dice Khotorski. Añade que los tratamientos que reducen la síntesis de proteínas en las neuronas excitadoras pueden ser un método más eficaz que apuntar a todas las células.
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