Atrapar y matar gérmenes con nuevos péptidos ‘nanonets’

Imagen de microscopio electrónico de barrido de Escherichia coli resistente a los antibióticos rodeada por una red de nanoredes peptídicas autoensambladas. Crédito: Universidad Nacional de Singapur

Farmacólogos de la Universidad Nacional de Singapur (NUS) han desarrollado nanoredes de péptidos sintéticos para tratar infecciones causadas por cepas de bacterias que son resistentes a los antibióticos de último recurso.

En la naturaleza, atrapar y matar es un mecanismo de defensa inmune común utilizado por varias especies, incluidos los humanos. En respuesta a la presencia de patógenos, los péptidos se liberan de las células huésped y se autoensamblan inmediatamente en solución para formar nanoredes entrelazadas, que a su vez atrapan bacterias y las hacen más susceptibles a los componentes antimicrobianos.

Muchos grupos de investigación han explorado la biomimética sintética de las nanoredes como una forma de abordar el desafío de la atención médica mundial de la resistencia generalizada a los antibióticos. Sin embargo, la mayoría de los estudios de referencia en este campo han producido solo nanofibras cortas y desmontadas que están confinadas a las superficies bacterianas y no pueden inmovilizar físicamente a las bacterias. Además, estos diseños carecían de control sobre el inicio del proceso de autoensamblaje.

Un equipo de investigación dirigido por la profesora asociada Rachel E. del Departamento de Farmacología, diseñó péptidos de horquilla corta de 15 a 16 residuos que son capaces de autoensamblarse selectivamente en nanoredes en respuesta al lipopolisacárido o ácido lipótico, dos componentes integrales de la membrana exclusivos de las bacterias. .

A) Estructura general y secuencia de los péptidos de horquilla β. Las líneas de rayas negras entre las hebras laterales representan enlaces de hidrógeno entre las amidas del esqueleto. La secuencia de giros inversos está marcada a la derecha, donde «DP» significa D-Proline. Los símbolos naranjas para la posición se han reemplazado con Ala a través del escaneo Ala. b) Vías mecanicistas propuestas para la formación de nanoredes peptídicas inducidas por bacterias. A medida que las moléculas peptídicas en solución se encuentran con LPS o LTA en la superficie bacteriana, comienza la nucleación de amiloide. Las fibras de amiloide se alargan a medida que los péptidos en horquilla se acumulan en el extremo de la cola de la fibrilla. Una vez que las nanofibrillas han crecido lo suficiente, comienzan a formar enlaces cruzados físicos. Eventualmente, una maraña madura de fibras atrapa otras bacterias en el entorno circundante. crédito: Materiales funcionales avanzados (2022). DOI: 10.1002/adfm.202210858

Esta especificidad hacia las bacterias es una característica atractiva que aún no se ha logrado en el campo. Las nanoredes de péptidos mostraron funciones de captura y eliminación de antimicrobianos, lo que proporcionó una mejora directa de las nanoredes de captura que solo se encuentran en la naturaleza, así como los diseños sintéticos informados en el campo. Esto abre oportunidades para modificar el espectro de actividad del material.

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El equipo también demostró la capacidad de ajuste funcional de los péptidos, ya que la potencia y la capacidad de fibrilación se pueden modificar cambiando solo uno o dos aminoácidos en la región de rotación de horquilla de las secuencias. Curiosamente, las nanoredes han mostrado solidez frente a la degradación enzimática por la tripsina, que es un desafío importante que limita las aplicaciones clínicas de los péptidos antimicrobianos simples.

Las evaluaciones biológicas de nanoredes peptídicas utilizando modelos murinos mostraron una eficacia antimicrobiana significativa contra bacterias resistentes a la colistina y ninguna toxicidad sistémica. Este trabajo se llevó a cabo en colaboración con el Profesor Asistente Rajamani Lakshminarayanan, quien tiene nombramientos conjuntos con el Departamento de Farmacia, la Universidad Nacional Estadounidense y el Instituto de Investigación Ocular de Singapur. Estos resultados han sido publicados en Materiales funcionales avanzados.

El profesor E dijo: «Nuestras nanoredes basadas en péptidos han mostrado potencial como una estrategia antiinfecciosa alternativa para contrarrestar la resistencia a los antibióticos. Nuestro próximo desafío es optimizar el diseño para la aplicación clínica en humanos».

En un esfuerzo continuo por dilucidar por completo las funciones de las nanoredes peptídicas, el equipo está investigando su potencial para controlar simultáneamente las respuestas inflamatorias, que es algo común en el sitio de la infección bacteriana.

más información:
Nhan Dai Thien Tram et al, Bacteria, auto-respuesta, ensamblaje de nanoesferas peptídicas antimicrobianas para atrapar, matar antibióticos, cepas resistentes, Materiales funcionales avanzados (2022). DOI: 10.1002/adfm.202210858

Información del diario:
Materiales funcionales avanzados


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