Las modificaciones genómicas en cánceres avanzados revelan interacciones con el tratamiento

Una nueva forma de considerar la resistencia al tratamiento del cáncer ofrece la posibilidad de identificar los mecanismos genéticos implicados y los enfoques de tratamiento alternativos. Un estudio dirigido por investigadores de Baylor College of Medicine y publicado en la revista informes de celda, Puede ayudar a los científicos a hacer predicciones razonables sobre los cambios genómicos que pueden ocurrir en el cáncer avanzado según el tratamiento recibido, cómo estos cambios podrían afectar el desarrollo del cáncer y el potencial de prevenir o reducir los resultados con los tratamientos.

La resistencia al tratamiento es un gran problema en el cáncer porque conduce a los peores resultados. A menudo, no sabemos qué hizo que el tumor fuera resistente. Nuestro enfoque es un medio para responder a esta pregunta, ya que proporciona una estrategia para identificar genes que pueden estar involucrados y puede sugerir enfoques terapéuticos alternativos. «

Chad Creighton, autor correspondiente, profesor de medicina y codirector de bioinformática del cáncer, Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center, Baylor College of Medicine

Por lo general, al investigar los cambios genéticos para explicar el cáncer, los investigadores buscan mutaciones en los genes mismos. En este estudio, Creighton y sus colegas analizaron las diferencias estructurales genómicas, que se refieren a cambios en el genoma que alteran regulación de la expresión génica.

Las diferencias estructurales genómicas ocurren cuando una porción del ADN en una porción del genoma se transfiere a otra porción del genoma, alterando las instrucciones genéticas originales codificadas en el ADN.

La alteración de las instrucciones codificadas por el ADN puede alterar la expresión de genes vecinos de formas que pueden provocar enfermedades. Por ejemplo, ciertos genes llamados oncogenes, que promueven el crecimiento del cáncer, generalmente están desactivados. Pero si las instrucciones genéticas se reorganizaran de modo que el «interruptor de encendido» se colocara ahora junto al gen, el oncogén se activaría y promovería el crecimiento del cáncer.

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En un estudio anterior, Creighton y sus colegas observaron la variación genética estructural en los tumores primarios. El estudio actual analizó 570 tumores recurrentes o metastásicos del programa dedicado OncoGenomics (POG) en BC Cancer, conocido como el grupo POG570.

El estudio analizó diferentes tipos de cáncer, incluyendo vejiga / riñón, mama, cuello uterino / ovario, sistema nervioso central, colorrectal, cabeza / cuello, hígado y conductos biliares, pulmón, linfoma, páncreas, próstata, sarcoma, piel exocrina, estómago / esófago. . misericordia y otros. Estos tumores se perfilaron utilizando la secuenciación del genoma completo, para observar la secuenciación del ADN y la secuenciación del ARN, para medir la expresión génica y para representar la mayoría de las muestras recolectadas después del tratamiento del paciente.

«El estudio inicial con los datos de POG570 se centró principalmente en mutaciones puntuales y pequeñas mutaciones», dijo Creighton. «Para el estudio actual, iniciamos una colaboración con el grupo del Dr. Marco Mara en el Centro canadiense Michael Smith de Genómica en BC Cancer, que desarrolló los conjuntos de datos POG570, para estudiar el impacto de las diferencias estructurales genéticas en la regulación genética en el cáncer avanzado».

Los datos de POG570 incluyeron no solo datos genómicos de cánceres avanzados, sino también información sobre el tratamiento que recibieron muchos pacientes.

«Esta fue una muy buena oportunidad para observar qué genes en el cáncer avanzado cambiaron la expresión debido a la variación estructural y también a los cambios genéticos que podrían estar asociados con el tratamiento», dijo Creighton.

Al recopilar todos los cánceres analizados, el equipo identificó más de 300 genes clave con cambios en la expresión. «No todos estos genes tendrán el mismo vínculo con la enfermedad», explicó Creighton. «La idea es que examinar estos datos puede ayudar a priorizar los genes que parecen tener un mayor impacto en el cáncer que otros, y los más relevantes pueden convertirse en objetivos de terapias para cánceres avanzados / metastásicos».

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El equipo también analizó el alcance general de los cambios estructurales genómicos en estos cánceres en relación con los tratamientos. Querían comprender mejor la resistencia al tratamiento; Cómo la respuesta de un tumor al tratamiento puede ayudar a que el cáncer sobreviva.

Por ejemplo, los investigadores encontraron que los pacientes tratados con tratamientos que se dirigen al daño del ADN o la división celular tendían a tener un mayor número de reordenamientos genéticos en promedio, que se han relacionado con la expresión alterada de genes relacionados con el metabolismo.

«Nuestros hallazgos pueden ayudar a identificar los posibles mecanismos de resistencia del cáncer a la terapia en términos de genes que pueden estar involucrados. Estos genes podrían representar nuevos objetivos terapéuticos potenciales en el entorno del cáncer avanzado», dijo Creighton. «Además, los resultados podrían proporcionar sugerencias para combinaciones de tratamientos actuales que no se han considerado antes».

«Las células cancerosas acumulan errores en el genoma. De manera similar a un libro con páginas faltantes o desordenadas y que cambia la historia subyacente, la secuenciación genética puede afectar la forma en que se lee el genoma», dijo la coautora, Dra. Laura Williamson, Clinical Informatics. Líder de equipo en el Centro canadiense Michael Smith de Genómica. «Hasta la fecha, la mayoría de los estudios de perfiles tumorales han secuenciado solo un pequeño porcentaje del genoma, a menudo el 1% o menos. Aquí hemos secuenciado el genoma completo. Lo que más me entusiasma de este artículo es que muestra que la secuenciación del genoma completo ofrece la oportunidad explorar cómo los fragmentos podrían realizar partes no codificantes del genoma que conducen a la incidencia de cáncer, especialmente a la resistencia al tratamiento «.

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